無菌制劑GMP車間工藝設計 無菌藥品按生產工藝可分滅菌產品和非滅菌產品,后者生產過程控制更加嚴格。《GMP》的核心是防止差錯、混淆和污染與交叉污染,因為,任何所用藥品產生的差錯、混淆、污染與交叉污染都會使患者付出生命或健康的代價。醫藥生產企業實施《GMP》主要包括三個方面:濕件、軟件和硬件。濕件系指各級人員的配制和素質,素質含有職業道德和業務技術水平;軟件包括規章制度、技術標準、工藝及操作規程等;硬件主要是廠區位置、廠房總體布局和車間工藝流程布置、設備管道等的設計、施工質量等,而制劑GMP車間工程設計是產品質量控制的源頭之一。中山科瓦特凈化工程公司就工程設計,尤其是無菌藥物制劑生產廠房車間的設計風險評估略談見解。 廠(chang)址選擇與(yu)廠(chang)區(qu)布局 無菌藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)制劑車間(jian)(jian)設計(ji)應(ying)以(yi)“GMP的(de)(de)(de)防(fang)止(zhi)藥(yao)品(pin)產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)差(cha)(cha)錯(cuo)、混淆、污(wu)染與交(jiao)叉污(wu)染”的(de)(de)(de)指導思想放在首位。在廠址選擇是應(ying)關注周圍可能(neng)產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)污(wu)染源(yuan),防(fang)止(zhi)對生(sheng)(sheng)產(chan)區(qu)域造(zao)(zao)成污(wu)染。應(ying)選擇空氣清新,交(jiao)通便利,城(cheng)市公用設施(或(huo)規劃)較完備的(de)(de)(de)地區(qu)設廠。在廠區(qu)總體布(bu)局(ju)上須遵循(xun)以(yi)下(xia)基(ji)本原則:生(sheng)(sheng)產(chan)車間(jian)(jian)的(de)(de)(de)位置應(ying)該處(chu)于主導風向的(de)(de)(de)上風側,避免受到產(chan)生(sheng)(sheng)污(wu)染物(wu)(wu)(wu)(wu)車間(jian)(jian)的(de)(de)(de)干擾(rao)。與其(qi)他建(jian)筑(zhu)物(wu)(wu)(wu)(wu)及構筑(zhu)物(wu)(wu)(wu)(wu)要有(you)合理的(de)(de)(de)距離,提高廠區(qu)建(jian)筑(zhu)容(rong)積率和綠化面積,其(qi)綠化系(xi)數盡可能(neng)不低于40%,為(wei)無菌藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)生(sheng)(sheng)產(chan)車間(jian)(jian)創造(zao)(zao)良好的(de)(de)(de)衛生(sheng)(sheng)環境。各功能(neng)車間(jian)(jian)布(bu)局(ju)應(ying)考慮物(wu)(wu)(wu)(wu)資流程,物(wu)(wu)(wu)(wu)資運輸需(xu)避免往(wang)返(fan),建(jian)筑(zhu)物(wu)(wu)(wu)(wu)之間(jian)(jian)留有(you)適(shi)當(dang)空間(jian)(jian),防(fang)止(zhi)出現(xian)差(cha)(cha)錯(cuo)。 流程選擇與車間(jian)平面布置 無(wu)(wu)菌(jun)(jun)廠(chang)房車(che)間設計(ji)除應該具有(you)醫藥潔凈廠(chang)房設計(ji)的(de)通則(ze)以(yi)外,還必須兼(jian)備(bei)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)制劑(ji)(ji)廠(chang)房所具有(you)不同產品(pin)的(de)特(te)點(dian)要求。車(che)間的(de)硬件設施是(shi)為生(sheng)(sheng)產服務,生(sheng)(sheng)產符合質量要求的(de)藥品(pin),而生(sheng)(sheng)產過程是(shi)由人來控制,故(gu)布局(ju)應以(yi)方便操(cao)作為原則(ze);不同劑(ji)(ji)型其生(sheng)(sheng)產工藝(yi),質量要求均有(you)不同,基至同一劑(ji)(ji)型,不同崗位其生(sheng)(sheng)產環境的(de)凈化級別也不相同,故(gu)嚴格控制污染源是(shi)工藝(yi)設計(ji)的(de)責(ze)任,采用先(xian)進設備(bei),提高自動化水(shui)平(ping)和(he)聯動化程度,確定(ding)一條先(xian)進合理的(de)工藝(yi)流程為良好的(de)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)制劑(ji)(ji)GMP車(che)間布局(ju)創造條件。應當限度降低微(wei)生(sheng)(sheng)物、各種微(wei)粒和(he)熱(re)原的(de)污染。 無菌藥物(wu)(wu)(wu)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)車間(jian)(jian)必(bi)須(xu)理(li)順(shun)人流、物(wu)(wu)(wu)料并按工藝(yi)流程合理(li)布局,人員、物(wu)(wu)(wu)料必(bi)須(xu)經過(guo)必(bi)要的(de)(de)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)化程序(xu)進(jin)入相應(ying)(ying)(ying)潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)等(deng)級(ji)(ji)(ji)的(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)區(qu)(qu)(qu)。應(ying)(ying)(ying)當盡可(ke)能(neng)(neng)避免管理(li)或(huo)監(jian)(jian)控人員不(bu)必(bi)要的(de)(de)進(jin)入。B級(ji)(ji)(ji)潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)設(she)計應(ying)(ying)(ying)當能(neng)(neng)夠(gou)使管理(li)或(huo)監(jian)(jian)控人員從外部(bu)觀察到內部(bu)的(de)(de)操作(zuo);生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)區(qu)(qu)(qu)應(ying)(ying)(ying)按潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)等(deng)級(ji)(ji)(ji)明(ming)確(que)分區(qu)(qu)(qu),原則(ze)上潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)等(deng)級(ji)(ji)(ji)高者處于(yu)中(zhong)心區(qu)(qu)(qu),其相鄰為(wei)次一(yi)級(ji)(ji)(ji)潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu),潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)與非潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)之間(jian)(jian)應(ying)(ying)(ying)設(she)緩沖區(qu)(qu)(qu)保護(hu),在任何運(yun)行狀(zhuang)態下,潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)通過(guo)適當的(de)(de)送風應(ying)(ying)(ying)當能(neng)(neng)夠(gou)確(que)保對(dui)周(zhou)圍低級(ji)(ji)(ji)別區(qu)(qu)(qu)域的(de)(de)正(zheng)壓,維持良好的(de)(de)氣流方向,保證有(you)效的(de)(de)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)化能(neng)(neng)力;按生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)操作(zuo)需(xu)要一(yi)般(ban)采(cai)用(yong)T型(xing)、工型(xing)、曰型(xing)、目或(huo)回(hui)形走(zou)廊布置,后(hou)兩種較為(wei)合理(li)。按照物(wu)(wu)(wu)料品種及生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)流程需(xu)要設(she)置必(bi)要的(de)(de)中(zhong)間(jian)(jian)站、清洗(xi)室(shi)(shi)和(he)(he)中(zhong)間(jian)(jian)體檢測室(shi)(shi);潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)室(shi)(shi)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)高一(yi)般(ban)為(wei)2。6M,個(ge)別因設(she)備安裝(zhuang)檢修需(xu)要可(ke)局部(bu)提高,以(yi)避免能(neng)(neng)源(yuan)浪費;無菌生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)A/B級(ji)(ji)(ji)潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)內禁止設(she)置水池和(he)(he)地漏。在其它潔(jie)(jie)(jie)凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)內,水池或(huo)地漏應(ying)(ying)(ying)當有(you)適當的(de)(de)設(she)計、布局和(he)(he)維護(hu),并安裝(zhuang)易于(yu)清潔(jie)(jie)(jie)且帶有(you)空氣阻斷功能(neng)(neng)的(de)(de)裝(zhuang)置以(yi)防倒(dao)灌(guan)。同外部(bu)排水系(xi)統的(de)(de)連接方式應(ying)(ying)(ying)當能(neng)(neng)夠(gou)防止微生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)侵入。合理(li)的(de)(de)無菌GMP凈(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)化車間(jian)(jian)布局布不(bu)僅可(ke)提高勞動(dong)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)率、降低操作(zuo)人員的(de)(de)勞動(dong)強度,而且可(ke)降低差錯(cuo)和(he)(he)污(wu)染的(de)(de)風險。 確保GMP凈化(hua)車間的凈化(hua)參數(shu)的穩定 GMP凈化車間控制污染的途(tu)徑 操(cao)作(zuo)人(ren)(ren)員的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活動(dong)與設(she)(she)備(bei)(bei)運(yun)(yun)(yun)行(xing)是潔凈(jing)(jing)區(qu)(qu)不(bu)斷產(chan)(chan)生的(de)(de)(de)(de)(de)(de)污染(ran)源,應有效阻止室外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)污染(ran)侵入室內、控制(zhi)(zhi)污染(ran)源減少污染(ran)發生量、迅速有效地排除室內已經發生的(de)(de)(de)(de)(de)(de)污染(ran)物。影響(xiang)潔凈(jing)(jing)區(qu)(qu)潔凈(jing)(jing)度的(de)(de)(de)(de)(de)(de)因素是多方面的(de)(de)(de)(de)(de)(de),風(feng)量、風(feng)壓、空氣(qi)過濾(lv)器(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)效率等(deng),潔凈(jing)(jing)室的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重新污染(ran)來自于人(ren)(ren)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)運(yun)(yun)(yun)動(dong)、呼吸和(he)設(she)(she)備(bei)(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)密閉(bi)性(xing)能與機械的(de)(de)(de)(de)(de)(de)運(yun)(yun)(yun)轉,故實現設(she)(she)備(bei)(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)自動(dong)化、聯(lian)動(dong)化和(he)自凈(jing)(jing)化及(ji)生產(chan)(chan)線的(de)(de)(de)(de)(de)(de)密閉(bi)化,可以(yi)(yi)減少操(cao)作(zuo)人(ren)(ren)員及(ji)其(qi)活動(dong)。應該(gai)指出:人(ren)(ren)是無菌制(zhi)(zhi)劑GMP車間(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)主要污染(ran)源,限制(zhi)(zhi)潔凈(jing)(jing)區(qu)(qu)人(ren)(ren)數和(he)控制(zhi)(zhi)人(ren)(ren)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活動(dong)無疑可以(yi)(yi)減輕(qing)污染(ran)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)風(feng)險。穩定凈(jing)(jing)化參數除確保空調凈(jing)(jing)化系統運(yun)(yun)(yun)行(xing)參數穩定外人(ren)(ren)員控制(zhi)(zhi)、設(she)(she)備(bei)(bei)密閉(bi)和(he)智能化不(bu)可忽視。 在過去,對潔凈區參數測(ce)定多數是采用靜(jing)態(tai)測(ce)定,這無疑是降低監測(ce)標準(zhun)。這次認證檢查(cha)均以動(dong)態(tai)為(wei)(wei)檢查(cha)測(ce)定標準(zhun)。附錄對潔凈區單獨列為(wei)(wei)一(yi)章,其中第九(jiu)條明確規定無菌藥品(pin)潔凈級別分(fen)為(wei)(wei)四(si)級: A級:高風(feng)險操作(zuo)(zuo)區,如灌(guan)裝(zhuang)(zhuang)區、放置膠塞桶和與無(wu)菌制劑直(zhi)接接觸的敞口包裝(zhuang)(zhuang)容(rong)器(qi)的區域及無(wu)菌裝(zhuang)(zhuang)配或(huo)連接操作(zuo)(zuo)的區域,應當(dang)用(yong)單(dan)向流(liu)操作(zuo)(zuo)臺(罩(zhao))維持該區的環境狀態。單(dan)向流(liu)系統在其工作(zuo)(zuo)區域必須(xu)均勻送風(feng),風(feng)速為0。36~0。54m/s(指導值)。應當(dang)有數(shu)據(ju)證明(ming)單(dan)向流(liu)的狀態并經過驗證。在密閉的隔離(li)操作(zuo)(zuo)器(qi)或(huo)手套箱內,可使用(yong)較低的風(feng)速。 B級(ji):指無菌配制和灌(guan)裝等(deng)高風險(xian)操作A級(ji)潔凈區所處的背(bei)景區域(yu)。 C級(ji)和D級(ji):指無(wu)菌(jun)藥品生產過程(cheng)中重要程(cheng)度較低操作步驟的(de)(de)(de)潔凈(jing)(jing)區。對無(wu)菌(jun)藥品潔凈(jing)(jing)區的(de)(de)(de)微生物(wu)檢(jian)測(ce)動(dong)態標準也作出(chu)明確規定(ding),只有(you)(you)嚴格執(zhi)行《規范(fan)》附錄的(de)(de)(de)潔凈(jing)(jing)等(deng)級(ji)規定(ding),潔凈(jing)(jing)區的(de)(de)(de)潔凈(jing)(jing)度的(de)(de)(de)穩定(ding)方(fang)有(you)(you)保障(zhang)。 無菌制劑GMP廠房車(che)間的建筑(zhu)、圍護(hu)結(jie)構 GMP凈化車間的空(kong)間要(yao)合理(li),不可盲目追求(qiu)(qiu)寬敞、豪華(hua),也不可為追求(qiu)(qiu)節能(neng)片面壓縮生產操(cao)作空(kong)間,一(yi)般醫藥潔凈室高(gao)度2。6M,局部(bu)因設(she)備安裝檢修需要(yao)靠適當提(ti)高(gao),避免浪費能(neng)耗。 對(dui)潔凈室和生物(wu)潔凈室的(de)頂板、壁板應該表面應不(bu)易脫落、開(kai)裂及(ji)產生灰塵(chen)、表面平(ping)(ping)整性(xing)好(hao)、耐(nai)久耐(nai)沖擊(ji)性(xing)強、防水性(xing)能(neng)好(hao)、保(bao)溫性(xing)能(neng)好(hao)、防靜電感應、防火等。雙面板連(lian)接要(yao)平(ping)(ping)整,板與(yu)(yu)板之間(jian)是內置式鋁或PVC方管連(lian)接形成一連(lian)續自(zi)支承結構(gou)的(de)墻(qiang)。兩塊板之間(jian)的(de)接縫處(chu)用(yong)硅膠密封處(chu)理(li)。龍骨(gu)轉角全部圓弧過渡,自(zi)動下密封條。門(men)與(yu)(yu)門(men)框密封平(ping)(ping)整連(lian)接。雙層玻璃(li)窗應避免結露,避免空腔集塵(chen),與(yu)(yu)墻(qiang)面平(ping)(ping)面連(lian)接。地面可以(yi)采(cai)用(yong)環氧樹脂自(zi)流平(ping)(ping)、PVC卷(juan)材(cai)和環氧樹脂彩(cai)砂地面等并(bing)添加抗(kang)靜電表面的(de)特殊(shu)材(cai)料處(chu)理(li),地面顏色以(yi)不(bu)同潔凈區區分。 所有風(feng)口的連(lian)接處均應(ying)用密封膠密封處理(li),防止潔凈(jing)區(qu)空氣泄漏,保持風(feng)壓的穩(wen)定。 GMP凈化車(che)間(jian)工藝(yi)設計的防(fang)錯治(zhi)污手段 從軟(ruan)件(jian)方面,加強規程(cheng)(cheng)、記錄和質(zhi)量(liang)標準的(de)(de)管控著手,工藝規程(cheng)(cheng)執行和質(zhi)量(liang)標準的(de)(de)監控主(zhu)要(yao)(yao)(yao)是防止差(cha)錯(cuo)混淆的(de)(de)發(fa)生,清洗(xi)、消毒滅菌等衛生規程(cheng)(cheng)的(de)(de)執行主(zhu)要(yao)(yao)(yao)是避(bi)免(mian)污(wu)染(ran)(ran)和交(jiao)叉(cha)污(wu)染(ran)(ran)的(de)(de)產生;硬件(jian)中(zhong)的(de)(de)設備(bei)(bei)、管件(jian)的(de)(de)選(xuan)擇(ze)和配套則是防止差(cha)錯(cuo)、污(wu)染(ran)(ran)和交(jiao)叉(cha)污(wu)染(ran)(ran)的(de)(de)基礎。下文(wen)就工藝設計(ji)中(zhong)的(de)(de)生產路線及(ji)裝備(bei)(bei)選(xuan)擇(ze)作簡要(yao)(yao)(yao)敘述。 雜質微粒與(yu)熱(re)原(yuan)的來源及防止 原料(liao)藥通常有(you)(you)化(hua)學合(he)成(cheng)、微生物合(he)成(cheng)、中藥提取物等類(lei)型,成(cheng)品質(zhi)(zhi)(zhi)量是(shi)任何(he)無菌藥品質(zhi)(zhi)(zhi)量控制的(de)源(yuan)頭,因(yin)此,必須抓住質(zhi)(zhi)(zhi)量控制這個綱。工(gong)藝路(lu)線不僅涉及產(chan)品質(zhi)(zhi)(zhi)量,同時對與構成(cheng)成(cheng)本(ben)有(you)(you)關的(de)物料(liao)、能源(yuan)消耗,與產(chan)生副(fu)產(chan)物的(de)利用(yong)、污(wu)染物的(de)治理帶來(lai)影響,所以(yi)工(gong)藝路(lu)線選擇需(xu)關注上(shang)述因(yin)素。 成品工序(xu)包括精制、過(guo)濾、干燥和(he)包裝,精制結晶所用溶劑不僅要檢測(ce)濃度、吸(xi)(xi)附劑的吸(xi)(xi)附率,還要檢測(ce)雜質微粒(li)和(he)微生(sheng)物與熱原不得超(chao)過(guo)質量控制標準。 結(jie)晶(jing)不同結(jie)晶(jing)方式(shi)(shi)(shi)(shi)對(dui)晶(jing)型與純度有(you)一(yi)定影(ying)響,一(yi)些(xie)無(wu)菌(jun)原料藥(yao)成品,則以重結(jie)晶(jing)進一(yi)步精制,使晶(jing)型、含(han)量(liang)、澄明(ming)度、熱原等質量(liang)指標有(you)充分保證。結(jie)晶(jing)罐的(de)結(jie)構(gou)、管道及其管件(jian)系統必須利于清洗(xi)、消毒滅菌(jun)。攪(jiao)拌軸的(de)潤滑劑及填料函結(jie)構(gou)應該滿(man)足衛生(sheng)要求(qiu)。目前,中小企業多數品種(zhong)沿用(yong)間歇式(shi)(shi)(shi)(shi)的(de)結(jie)晶(jing)罐,攪(jiao)拌以錨式(shi)(shi)(shi)(shi)攪(jiao)拌、框式(shi)(shi)(shi)(shi)攪(jiao)拌居多,有(you)些(xie)產量(liang)大則采用(yong)連(lian)續(xu)結(jie)晶(jing)器,如德國臥(wo)式(shi)(shi)(shi)(shi)38/14。5M2型的(de)臥(wo)式(shi)(shi)(shi)(shi)螺(luo)帶式(shi)(shi)(shi)(shi)運動結(jie)晶(jing)機及立式(shi)(shi)(shi)(shi)65M3連(lian)續(xu)結(jie)晶(jing)機。 過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液(ye)需(xu)(xu)預處理,結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)料(liao)液(ye)需(xu)(xu)要(yao)(yao)濾(lv)(lv)(lv)(lv)干(gan)(gan)(gan)(gan)。故過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)是(shi)成品(pin)(pin)崗(gang)位(wei)很重要(yao)(yao)的(de)(de)一道工(gong)序(xu)(xu),無論是(shi)供(gong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)之用(yong)(yong)(yong)還是(shi)供(gong)噴干(gan)(gan)(gan)(gan)、凍(dong)干(gan)(gan)(gan)(gan)操作均(jun)(jun)須用(yong)(yong)(yong)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液(ye),其(qi)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)需(xu)(xu)用(yong)(yong)(yong)不同精度(du)要(yao)(yao)求(qiu)的(de)(de)濾(lv)(lv)(lv)(lv)材進行過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)以(yi)符合(he)口、針劑(ji)的(de)(de)不同質(zhi)量指標。尤其(qi)是(shi)針劑(ji)需(xu)(xu)根(gen)據可滅(mie)(mie)或不可滅(mie)(mie)產(chan)品(pin)(pin)通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)不同孔徑以(yi)濾(lv)(lv)(lv)(lv)除不溶(rong)性雜質(zhi)微粒、殘存的(de)(de)微生物(wu)、細(xi)菌(jun)內(nei)毒(du)素(su),對不可滅(mie)(mie)菌(jun)產(chan)品(pin)(pin)則(ze)有更高(gao)的(de)(de)無菌(jun)要(yao)(yao)求(qiu),要(yao)(yao)防(fang)止結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)程中(zhong),不溶(rong)性微粒包于(yu)晶(jing)(jing)(jing)體內(nei),導(dao)致(zhi)配成注射液(ye)后澄明(ming)度(du)、無菌(jun)不合(he)格。傳(chuan)統(tong)上無菌(jun)成品(pin)(pin)工(gong)序(xu)(xu)要(yao)(yao)經(jing)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液(ye)的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)、晶(jing)(jing)(jing)體過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)等,近(jin)十(shi)幾(ji)年來,噴霧干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)和(he)(he)冷凍(dong)干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)法(fa)(fa)的(de)(de)應(ying)用(yong)(yong)(yong),尤其(qi)是(shi)對熱敏性藥品(pin)(pin)不可單(dan)純(chun)采用(yong)(yong)(yong)滅(mie)(mie)菌(jun)方法(fa)(fa)消滅(mie)(mie)微生物(wu)和(he)(he)細(xi)菌(jun)內(nei)毒(du)素(su),而(er)是(shi)采用(yong)(yong)(yong)不同精度(du)的(de)(de)多級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)來濾(lv)(lv)(lv)(lv)除微生物(wu)、細(xi)菌(jun)內(nei)毒(du)素(su)以(yi)保證藥品(pin)(pin)質(zhi)量。現在隨著技術的(de)(de)進步,集(ji)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)、過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、洗滌和(he)(he)干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)功能為(wei)一體的(de)(de)設備投(tou)入使用(yong)(yong)(yong),不僅節省工(gong)序(xu)(xu),同時減少中(zhong)間環(huan)節造成的(de)(de)差錯和(he)(he)污染。其(qi)特點是(shi)可按操作指令對罐(guan)體進行定位(wei),結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(在此階段按工(gong)藝要(yao)(yao)求(qiu)控制使攪(jiao)拌(ban)(ban)器放置在能達(da)到生產(chan)循環(huan)所需(xu)(xu)的(de)(de)較(jiao)好的(de)(de)混合(he)位(wei)置);壓(ya)濾(lv)(lv)(lv)(lv)(在罐(guan)內(nei)加壓(ya)下(xia)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv),并用(yong)(yong)(yong)攪(jiao)拌(ban)(ban)器壓(ya)平濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing));洗滌循環(huan)(加溶(rong)劑(ji),使濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing)再次(ci)淤漿化進行攪(jiao)拌(ban)(ban),然(ran)后過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)分離(li));真(zhen)空(kong)干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)(設備的(de)(de)全部(bu)(bu)表面(mian)包括軸、葉(xie)、片(pian)均(jun)(jun)加熱,當旋轉及用(yong)(yong)(yong)葉(xie)片(pian)處理時,濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing)移動并混合(he)又處于(yu)真(zhen)空(kong)狀態,頂(ding)(ding)部(bu)(bu)有集(ji)粉器并有真(zhen)空(kong)冷凝溶(rong)媒回收裝(zhuang)置);鼓風(feng)干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)(在攪(jiao)拌(ban)(ban)下(xia),干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)熱風(feng)從頂(ding)(ding)部(bu)(bu)注入并自底部(bu)(bu)排出);卸料(liao)(產(chan)品(pin)(pin)達(da)到干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)程度(du)時,通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)側卸料(liao)閥(fa)自動卸料(liao))。干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao),有些產(chan)品(pin)(pin)可采用(yong)(yong)(yong)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液(ye)通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)噴霧干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)和(he)(he)冷凍(dong)干(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)等方法(fa)(fa)獲得無菌(jun)產(chan)品(pin)(pin)。 無菌藥物制劑 無(wu)菌(jun)(jun)(jun)藥品(pin)(pin)(pin)需要對(dui)可(ke)(ke)(ke)(ke)能(neng)引起(qi)微(wei)粒(li)、微(wei)生(sheng)物(wu)和(he)(he)(he)內毒素(su)的(de)(de)潛在(zai)污(wu)染(ran)進(jin)(jin)行(xing)(xing)嚴(yan)格(ge)控(kong)(kong)制,無(wu)菌(jun)(jun)(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)的(de)(de)本(ben)質就(jiu)是(shi)減少或(huo)者消除這些潛在(zai)污(wu)染(ran)源(yuan)。無(wu)菌(jun)(jun)(jun)藥物(wu)制劑的(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)過程(cheng)分可(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)和(he)(he)(he)不(bu)可(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)兩類,滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)通常要求在(zai)高質量的(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)環(huan)境(jing)中(zhong)(zhong)進(jin)(jin)行(xing)(xing)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)灌(guan)(guan)裝和(he)(he)(he)容(rong)器的(de)(de)密(mi)封(feng)。在(zai)這種環(huan)境(jing)下進(jin)(jin)行(xing)(xing)灌(guan)(guan)裝和(he)(he)(he)密(mi)封(feng)能(neng)夠盡可(ke)(ke)(ke)(ke)能(neng)降低中(zhong)(zhong)間產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)微(wei)生(sheng)物(wu)和(he)(he)(he)微(wei)粒(li)污(wu)染(ran),結合(he)后續(xu)的(de)(de)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi),將確(que)保(bao)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)無(wu)菌(jun)(jun)(jun)要求。而(er)不(bu)可(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)則在(zai)無(wu)菌(jun)(jun)(jun)操(cao)(cao)作(zuo)前或(huo)操(cao)(cao)作(zuo)過程(cheng)中(zhong)(zhong),對(dui)于(yu)已滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)的(de)(de)藥品(pin)(pin)(pin)、各種部件(jian)(jian)、容(rong)器或(huo)密(mi)封(feng)組件(jian)(jian)的(de)(de)手工(gong)(gong)(gong)操(cao)(cao)作(zuo)或(huo)機(ji)械操(cao)(cao)作(zuo)可(ke)(ke)(ke)(ke)能(neng)產(chan)(chan)生(sheng)污(wu)染(ran)風(feng)險進(jin)(jin)行(xing)(xing)嚴(yan)格(ge)控(kong)(kong)制。在(zai)無(wu)菌(jun)(jun)(jun)生(sheng)產(chan)(chan)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)中(zhong)(zhong),藥品(pin)(pin)(pin)、容(rong)器和(he)(he)(he)密(mi)封(feng)組件(jian)(jian)首(shou)先以適當的(de)(de)方式分別滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)或(huo)除菌(jun)(jun)(jun),然后組合(he)到(dao)一起(qi)。因為(wei)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)在(zai)容(rong)器中(zhong)(zhong)密(mi)封(feng)后不(bu)再進(jin)(jin)行(xing)(xing)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)處理,所以必須(xu)在(zai)極高質量的(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)環(huan)境(jing)中(zhong)(zhong)進(jin)(jin)行(xing)(xing)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)灌(guan)(guan)裝和(he)(he)(he)容(rong)器的(de)(de)密(mi)封(feng),這是(shi)非常關鍵的(de)(de)。相對(dui)于(yu)滅(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi),無(wu)菌(jun)(jun)(jun)操(cao)(cao)作(zuo)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)存在(zai)更多的(de)(de)可(ke)(ke)(ke)(ke)變因素(su)。 結論 總之(zhi),無菌(jun)藥(yao)品的(de)質量保證是靠精(jing)心設(she)計、精(jing)細施工、嚴(yan)密制(zhi)(zhi)度(du)、認真操作、嚴(yan)格把關(guan)及穩定的(de)無菌(jun)制(zhi)(zhi)劑GMP車間生產(chan)環境(jing)、先(xian)進的(de)工藝裝(zhuang)備(bei)來保證。工藝裝(zhuang)備(bei)是產(chan)品內在質量核心,它包括設(she)備(bei)的(de)結構和加(jia)工精(jing)度(du)、藥(yao)液(ye)輸送管(guan)道管(guan)件的(de)防污及過濾程(cheng)序(xu)和精(jing)度(du)以達到防止遭受生產(chan)過程(cheng)的(de)微粒、微生物和細菌(jun)內毒素污染(ran),此外對于可滅菌(jun)產(chan)品滅菌(jun)器(qi)及其介質的(de)控制(zhi)(zhi)(滿足工藝要求的(de)純化(hua)水、壓縮空(kong)氣)是殺滅微生物的(de)保證。 |